临床研究显示，经典致幻剂如麦角酸二乙酰胺（LSD）、裸盖菇素（psilocybin）等，在治疗重度抑郁症、难治性抑郁及焦虑相关疾病方面展现出显著疗效，但其致幻副作用始终是阻碍其临床转化的主要障碍。传统理论将5-HT_2A受体激活后的G_q信号通路过度激活视为致幻主因，这一观点难以完全解释致幻剂的复杂药理特性。

  中国科学院长春应用化学研究所等合作，系统表征了5-HT_2A受体激活后触发的下游信号级联反应，首次确证G_i信号通路在致幻剂作用中的关键功能，揭示了经典致幻剂作用的新机制。

  研究团队采用单颗粒冷冻电镜技术，解析了五种不同配体—受体—G蛋白复合物的高分辨率结构，包括DOI和psilocin结合的5-HT_2AR-G_i复合物，以及DOI、ariadne和DOI-NBOMe结合的5-HT_2AR-G_q复合物。这些精细结构揭示，配体特异性受体构象是决定G蛋白选择性的关键因素。

  基于这一分子机制，研究团队通过理性药物设计，开发出新型5-HT_2AR选择性G_q偏好性激动剂DOI-NBOMe。在临床前模型中，DOI-NBOMe展现出类抗焦虑和类抗抑郁功效，却未诱发致幻样效应，实现了致幻剂的治疗效益与致幻副作用的有效分离。

  该研究为理解致幻剂的作用机制提供了全新理论框架，开创了基于受体信号偏好性进行精准药物设计的新范式，为开发新一代非致幻型精神疾病治疗药物奠定了基础。

  相关研究成果以Psychedelics elicit their effects by 5-HT_2Areceptor-mediated G_isignalling为题，发表在《自然》（Nature）上。

  论文链接

  来源：长春应用化学研究所

  编辑：杨越

  审核：雷建树